Caderno SBDOF

Embora controverso, o interesse em pesquisa e uso clínico da Toxina Botulínica (TxB) tem aumentado notoriamente nas últimas décadas, nas quais foram apontados diferentes mecanismos analgésicos possíveis para a TxB-A, incluindo, além da paralisia muscular, uma ação anti-nociceptiva, anti-inflamatória secundária, inibição da neurotransmissão mediada pelo glutamato, redução da sensibilização central dos neurônios da medula espinhal, atenuação da liberação de neurotransmissores dos sistemas nervosos neurovegetativos simpático e parassimpático, prevenção da liberação da substância P e CGRP, ativação do sistema de modulação endógeno e inativação de células da glia^1-3. Consequentemente, devido aos mecanismos de ação mencionados, a odontologia tem feito uso deste fármaco (talvez de maneira indiscriminada) com finalidades de controle de condições dolorosas crônicas sobre a denominação de off-label como as dores miofasciais dos músculos mastigatórios e dores neuropáticas⁴.

BREVE HISTÓRIA DA TOXINA BOTULÍNICA NA TERAPÊUTICA
A história da TxB tem início em 1817 com a publicação do primeiro relato de botulismo (ou seja, envenenamento pela TxB), descrito pelo médico Justinus Kerner (1786-1862), que associou óbitos resultantes de intoxicação com um veneno encontrado em salsichas defumadas (do latim “botulus” que significa “salsicha”). O Dr. Kerner concluiu que tal veneno interferia com a excitabilidade do sistema nervoso motor e autonômico⁵. No entanto, somente em 1895, o agente bacteriano “Clostridium botulinum” e o mecanismo de ação responsável pela toxicidade do botulismo foram descobertos por Emile Van Ermengen (1851–1932)⁶. O isolamento e mecanismo de ação da TxB ocorreram só em 1944 e 1949, pelo bioquímico Edward Schantz (1908-2005) e A.S.V. Burguen, respectivamente, porém sua purificação e cristalização somente se deram após várias décadas⁷.

Após a identificação dos sete sorotipos conhecidos de TxB no ano 1960, a TxB do sorotipo A (TxB-A) foi introduzida inicialmente para tratar o estrabismo, quando o Dr. Alan Brown Scott procurou uma substância capaz de enfraquecer os músculos oculares de pacientes com estrabismo ⁸. Em 1978, o Dr. Scott conduziu os primeiros testes utilizando a TxB-A no tratamento do estrabismo em humanos, após testá-la em macacos^4,9. No início da década de 1980, a TxB foi empregada em outras disfunções musculares como o blefarospasmo, o espasmo hemifacial e a distonia cervical. De forma interessante, estudos da década de 1990 demonstraram que pacientes com distonia cervical tratados com a TxB apresentavam melhora do quadro doloroso, antes mesmo da paralisia muscular. Essa observação se manteve inexplicada, despertando o interesse dos pesquisadores em investigar seus mecanismos anti-nociceptivos na dor crônica¹⁰. Ainda que os mecanismos analgésicos exatos (outros que a ação relaxante muscular) da TxB na migrânea não estivessem ainda elucidados, em 2002 o FDA aprovou o uso da toxina no tratamento da migrânea; no Brasil, a aprovação pela Agência Nacional de Vigilância Sanitária (ANVISA) ocorreu em abril de 20114. E em 2014, o Conselho Federal de Odontologia (CFO) aprovou o uso da TxB para procedimentos odontológicos com fins terapêuticos⁴.

MECANISMOS DE AÇÃO ANTINOCICEPTIVO: EFEITOS NA DOR
Foi comprovado que a TxB-A reduziu a hiperalgesia persistente induzida na articulação temporomandibular de ratos, diminuindo os níveis de substância P e do Peptídeo relacionado ao gene da calcitonina (CGRP) de forma periférica; ademais, a TxB-A tem sido associada à inibição da liberação de glutamato e substância P em cultura de neurônios de gânglios da raiz dorsal de embriões de ratos, bem como à redução da liberação estimulada de CGRP em culturas de neurônios do gânglio trigeminal. Analisados em conjunto, estes resultados apontam para ação inibitória direta da TxB-A sobre o nociceptor, promovida pela inibição da liberação dos neuropeptídios (glutamato, CGRP e substância P) responsáveis pela neurotransmissão e/ou sensibilização periférica e central das vias da dor, o que explicaria sua ação anti-inflamatória e analgésica^11-14.

Nessa mesma direção, estudos humanos recentes sugeriram que a TxB-A parece ter como alvo preferencial as fibras C e provavelmente os receptores TRPV1, atenuando a liberação de glutamato e subsequentemente reduzindo a dor, a inflamação neurogênica e o limiar de dor cutâneo produzido por calor em modelos subcutâneos^15,16. Porém, a possibilidade de transporte axonal e a ação central das TxBs também é considerada. Modelos animais de polineuropatia e neuropatia bilateral associada a diabetes, demonstraram que a TxB-A reduziu a dor ipsilateral e, surpreendentemente, também no lado contralateral^13,17. Esta evidência excluí a disseminação passiva da toxina ipsilateral ao lado contralateral¹⁸. Imuno-histoquimicamente, a clivagem da SNAP-25 pela TxB-A foi observada na medula espinhal e no subnúcleo trigeminal caudal após injeção de toxina na pata de ratos¹⁹. Essas experiências sugerem o transporte axonal da TxB-A para regiões sensoriais do SNC. Desta forma, o mecanismo anti-nociceptivo central do TxB-A é suportado por experimentos in vitro, in vivo e imuno-histológicos. Porém ainda não está claro o papel do transporte axonal nos neurônios sensitivos e o possível transporte para o SNC; fato que abre novas possibilidades para novos indicações terapêuticas, mas também para efeitos adversos imprevisíveis.

TOXINA BOTULÍNICA NA DOR MIOFASCIAL
Devido a sua etiologia multifatorial, não existe um protocolo padrão para o controle da Dor Miofascial (DMF) e embora as terapias conservadoras formuladas em conjunto, aplicando-as seguindo as particularidades de cada indivíduo, apresentem resultados favoráveis na maioria dos pacientes^20,21, o tratamento da DMF se torna desafiador especialmente em casos refratários ao tratamento conservador e em pacientes com sofrimento psicossocial^22-24. Nesses casos, alternativas se fazem necessárias. Nos Estados Unidos, o Food and Drug Administration (FDA) aprovou a toxina botulínica tipo A (TxB-A) para o tratamento de diversos distúrbios musculares em vista do mecanismo de ação neuromuscular e principalmente pelo mecanismo de ação antinociceptivo da toxina¹⁰. Sendo assim, é crescente na literatura, estudos avaliando a eficácia da TxB no tratamento da DMF.

Porém três revisões sistemáticas recentes, publicadas por Awan et al., em 2019, Thambar et al., em 2020 e Delcanho et al., 2022 ^25-27, concluíram que os resultados dos estudos incluídos são conflitantes e que devido ao escasso número de trabalhos clínicos metodologicamente corretos, não se pode formular um parecer apropriado sobre se a TxB-A deve ou não ser indicada na DMF25. Em contrapartida, a revisão sistemática publicada por Ramos-Herrada et al., em 2022 conclui que a TxB-A parece ser tão eficaz no controle da DMF relacionada a DTM quanto os tratamentos conservadores. Desta forma serão apresentados, a seguir, os principais trabalhos favoráveis e contrários ao uso da toxina no tratamento da DMF, buscando elucidar porque os autores obtiveram seus resultados e criar uma linha de raciocínio sobre a indicação da TxB-A para a DMF relacionada a DTM²⁸.

Em 2003, von Lindern et al., estudaram 90 pacientes com DMF, que já haviam sido submetidos a tratamentos conservadores prévios por um período de 3 meses sem sucesso. Os pacientes foram divididos em dois grupos: grupo de TxB-A (n=60) e grupo placebo (soro fisiológico) (n=30). Os resultados mostraram que houve uma redução na dor de maneira estatisticamente significante no grupo TxB-A em comparação com o grupo de placebo. ²⁹ Da mesma forma, em 2008, Kurtoglu et al., comparam a TxB-A com placebo (soro fisiológico) no tratamento de 24 pacientes com DMF, e que já haviam sido submetidos a tratamentos conservadores prévios sem sucesso apropriado. Na comparação entre os grupos, os pacientes que receberam a TxB-A apresentaram uma redução significativa da dor e uma notável melhora do seu status psicossocial³⁰. Da mesma maneira, em 2017, Patel et al., realizaram um estudo controlado, duplo-cego, cruzado comparando a TxB-A com placebo (soro fisiológico) no tratamento de 20 pacientes com DMF, que já haviam sido submetidos a tratamentos conservadores prévios por um período de 3 meses sem sucesso. Nos resultados, os escores de dor diminuíram significativamente no grupo tratado com TxB-A em comparação ao grupo placebo com duração dos efeitos até 4 meses³¹.

Em contrapartida, em 2002, Nixdorf et al., realizaram um ensaio cruzado randomizado, duplo-cego, controlado por placebo (soro fisiológico) para determinar a eficácia da TxB-A no tratamento de 10 pacientes com DMF que completaram o estudo. Nenhuma diferença estatisticamente significativa foi observada na redução da dor. Baseado nesses resultados, os autores concluem que não há suporte para indicação da TxB-A na DMF³². Do mesmo modo, em 2011, Ernberg et al., realizaram um estudo randomizado, duplo-cego, placebo (soro fisiológico) controlado e cruzado, que incluiu 20 pacientes com DMF, que concluíram o estudo. Os resultados evidenciaram uma redução clinicamente significativa da dor (ou seja, diminuição de 30% da dor) após 1 mês de avaliação nos indivíduos que receberam injeções de TxB-A; no entanto, esta diminuição não foi significativa na comparação dos grupos. Os autores concluíram baseado nos seus achados que a TxB-A não é um tratamento eficaz para DMF³³. Igualmente, em 2012, Guarda-Nardini et al., realizaram um ensaio clínico randomizado para comparar a eficácia a curto prazo da TxB-A e da terapia fisiátrica de manipulação facial no tratamento de 30 pacientes com DMF. Os pacientes foram igualmente divididos nos dois grupos. Ambas as terapias proporcionaram melhora significativa na redução da dor sem diferenças relevantes. Os autores concluíram que medidas mais conservadoras (manipulação facial) são mais indicadas como tratamento inicial da DMF³⁴.

Baseado nos artigos expostos acima, pode-se perceber que em casos de DMF, a TxB-A não é superior ao placebo e quando comparada aos tratamentos convencionais como terapia inicial esta tendência é mantida^34,35. Portanto, na DMF, a TxB-A deve ser reservada para os PACIENTES REFRATÁRIOS aos tratamentos ainda mais conservadores; nesses cenários, a toxina tem se mostrado uma excelente terapia, com validação de empregabilidade³⁵.

De fato, devemos considerar que a variabilidade metodológica dos estudos mencionados, incluindo a falta de protocolos estabelecidos (dosagens adequadas para atingir o efeito desejado com o mínimo risco para efeitos adversos) e a ausência de pesquisas que comparem a TxB-A com grupos controle positivos e negativos, avaliando o risco de desenvolvimento de efeitos adversos³², impossibilitam as revisões sistemáticas de elaborarem conclusões incisivas que sejam levadas para a prática clínica. Porém, nos últimos anos pesquisas com delineamentos experimentais mais adequados tem trazido novas evidências, permitindo fortalecer a indicação da TxB-A para dores miofasciais refratárias. Nesta direção, De la Torre Canales et al., em 2020, avaliaram, mediante um estudo clínico randomizado, controlado e cego, a eficácia e segurança de uma única aplicação de três diferentes dosagens de TxB-A em 100 pacientes com DMF persistente nos músculos mastigatórios, tendo como grupos controle o dispositivo interoclusal (controle negativo) e o soro fisiológico (controle positivo). Os efeitos adversos relacionados ao tecido e função muscular, assim como ao tecido ósseo também foram avaliados. Os autores encontraram que independentemente da dosagem utilizada, os grupos de TxB-A conseguiram diminuir os níveis de dor e aumentar o limiar de dor a pressão após seis meses de acompanhamento; achados que foram significativamente diferentes quando comparados com o grupo tratado com soro fisiológico, mas não com o grupo tratado com aparelho interoclusal. Desta forma, os autores recomendam a utilização de doses baixas, visto que mesmo com a ocorrência de alguns efeitos adversos não severos, as pacientes desse grupo tiveram completa recuperação desses efeitos dentro de 3 meses³⁵. Da mesma forma, De la Torre Canales et al., em 2022, realizaram uma análise secundária do estudo mencionado previamente, avaliando a eficácia da TxB-A na sensibilidade à palpação dos músculos mastigatórios e nos movimentos mandibulares em 80 pacientes com DMF persistente dos músculos mastigatórios. Os autores encontraram que independentemente da dose, a TxB-A restabeleceu a amplitude de todos os movimentos mandibulares avaliados e diminuiu a sensibilidade dolorosa a palpação dos músculos mastigatórios. Ademais, a TxB-A foi significativamente mais eficaz quando comparada ao grupo controle (soro fisiológico)³⁶. No estudo clínico randomizado e unicêntrico de Montes-Carmona et al., 2021, 60 pacientes DMF foram randomizados em três grupos para receber uma injeção única de solução salina, lidocaína ou TxB-A. A dor dos pacientes foi classificada como localizada ou referida de acordo com à classificação DC/TMD. Os autores reportaram uma redução significativa na dor e melhora dos movimentos mandibulares no grupo de TxB-A em comparação aos outros grupos até por seis meses de acompanhamento. É importante ressaltar que esta diminuição foi mais intensa em pacientes com mialgia local e dor miofascial sem dor referida³⁷.

Apesar de que os últimos estudos clínicos tenham demonstrado que a TxB-A é efetiva em pacientes com DMF refratários a tratamentos conservadores, o tempo de duração dos efeitos deste tratamento é uma interrogativa constante no meio científico e clínico; devido a que a maioria dos estudos avaliaram os efeitos desde tratamento a curto e médio prazo. Ademais, devido a que os efeitos adversos da TxB-A estão relacionados a doses e ao número de reaplicações, saber o tempo de duração de uma única aplicação é de importância clínica.

Esta interrogação foi parcialmente respondida no estudo de De la Torre Canales et al., 2022, no qual foram avaliados, após 6 anos de acompanhamento os efeitos de uma única aplicação de TxB-A em pacientes com DFM refratários a terapias conservadoras. Os autores encontraram que, após 6 anos de terem realizado uma única aplicação de TxB-A nos músculos mastigatórios, as pacientes ainda apresentaram uma diminuição significativa da dor e mantiveram o limiar de dor aumentado, mostrando uma menor sensibilidade à dor. Embora os autores não tenham realizado um acompanhamento controlado da amostra do estudo após os 6 meses, o estudo traz uma evidência importante sobre efeitos da TxB-A na dor a longo prazo. É importante ressaltar que os autores reportaram que as pacientes incluídas no estudo não utilizaram outro tipo de tratamento além da TxB-A durante os 6 anos de acompanhamento, fato que reforça os efeitos antinociceptivos deste fármaco³⁸.

EFEITOS ADVERSOS DA TOXINA BOTULÍNICA
As aplicações de TxB-A no tecido muscular mastigatório tem por objetivo reduzir a contração muscular em algumas situações, como nos distúrbios do movimento oral (ou seja, distonia oromandibular) e bruxismo do sono, ou reduzir a dor mediante seu mecanismo antinocipcetivo em outras situações como na dor miofascial dos músculos mastigatórios, donde o efeito neuromuscular também está presente^39,40. A paralisia transitória causada por essa neurotoxina resulta em atrofia dos músculos onde é injetada, resultado que na área estética pode ser interpretado como um resultado benéfico (hipertrofia benigna do masseter)^41,42. No entanto, as evidências sobre os potenciais efeitos adversos da TxB-A nas estruturas musculoesqueléticas associadas têm levantado questionamentos sobre a sua aplicação clínica, algo que desafortunadamente não tem sido considerado por muitos clínicos até agora^39-43.

Estudos em animais tem reportado que aplicações de TxB-A produzem atrofia muscular (diminuição do tamanho muscular), mudanças na composição histológica das fibras musculares, infiltrado de tecido conectivo adiposo e ao aumento da expressão genética de marcadores de atrofia (atrogin-1 / MAFbx e MURF-1)^44-48. Igualmente, estudos clínicos têm demonstrado que a força oclusal, a força de mordida e a performance mastigatória são diminuídas significativamente após uma ou múltiplas aplicações de TxB-A, porém relacionando estes efeitos a certas doses e número de aplicações da TxB-A^35,49.

Além destes possíveis efeitos adversos no tecido muscular e considerando que a contração, força e tamanho muscular impulsionam a mecanotransdução e a sinalização molecular necessária para a homeostase óssea (aposição e reabsorção), o que acontece ao osso mandibular quando os músculos mastigatórios estão paralisados e estes fatores são diminuidos⁵⁰? Evidências pré-clínicas mostraram que a atrofia muscular mastigatória induzida por TxB-A prejudica o desenvolvimento ósseo craniofacial, reduzindo o tamanho de regiões particulares da mandíbula (como o côndilo mandibular) e alterando sua morfologia, quando comparada com indivíduos normalmente desenvolvidos. Diversos estudos experimentais em animais têm demonstrado os efeitos adversos no tecido ósseo de uma ou múltiplas aplicações de TxB-A. Tomando em consideração todos estes estudos, os principais achados são^51-55:

Da mesma forma estudos clínicos têm demonstrado que aplicações de TxB-A podem ocasionar efeitos adversos nas estruturas do osso mandibular, causando osteopenia, diminuição do volume do osso da cabeça da mandíbula, processo coronoide e ângulo mandibular, e diminuição da cortical óssea^35,56,57,58. Porém, esses resultados também estão relacionados à doses e número de aplicações, uma vez que os estudos de De la Torre Canales et al., 2020 e Raphael et al., 2020 concluem que doses baixas não produzem efeitos adversos no osso mandibular, resultados que foram corroborados por uma recente revisão sistemática recomendando o uso de doses baixas de TxB-A nos músculos mastigatórios, e o desenvolvimento de mais estudos clínicos com um maior tempo de acompanhamento e que utilizem múltiplas aplicações de TxB-A com o intuito de avaliar a longo prazo os efeitos adversos no tecido ósseo, e desta forma poder conhecer se são irreversíveis e a sua verdadeira implicância clínica^35,59.
 

Finalmente, algumas perguntas sobre o assunto ficam ainda por serem respondidas:

Esperamos que os resultados das pesquisas que estamos desenvolvendo sobre assunto, possam responder estas perguntas em breve. Aguardem as novidades...

Conclusão
Na DMF dos músculos mastigatórios, a TxB-A deve ser reservada para os pacientes refratários aos tratamentos conservadores voltados para essa condição. Nesses pacientes recomenda-se a utilização de doses baixas de TxB-A, visto que promovem uma redução significativa da dor e são seguras o suficiente para que ocorram efeitos adversos mínimos (só no tecido muscular), com resolução espontânea após uma única aplicação. Deve-se evitar o uso corriqueiro deste tratamento.