Caderno SBDOF

Caderno 13 - O papel da genética na dor orofacial

Autora: Flávia Fonseca Carvalho Soares

Dor orofacial é um termo amplo que compreende várias condições dolorosas, tais como as disfunções temporomandibulares (DTM), odontalgias, cefaleias primárias e condições neuropáticas1–3 que apresentam alta complexidade e ainda carecem de clareza subjacente à etiologia e patogênese4. 

Numerosos fatores de risco foram implicados na patogênese da dor orofacial, incluindo: trauma articular e muscular, fatores anatômicos, fatores fisiopatológicos como distúrbios ósseos e do tecido conjuntivo, alterações hormonais, sensibilização das vias centrais e periféricas de processamento da dor no sistema nervoso e fatores psicossociais5,6. Sendo assim, com base em evidências anteriores e no modelo biopsicossocial proposto por Dworkin e colaboradores7, foi possível estabelecer um modelo de influências causais que contribuem para o início e persistência de dores orofaciais crônicas8,9. 

Estudos recentes indicam que alterações nos genes que codificam moléculas que participam de vias essenciais no processamento de estímulos nocivos, percepção e modulação da dor, produzem variantes com impacto clínico nesses pacientes10–16. Essas variantes são polimorfismos genéticos, que geralmente induzem uma alteração na sequência do DNA. Esses polimorfismos podem ser identificados através de testes laboratoriais com uma simples coleta de saliva ou até mesmo sangue. Utilizando-se da mesma técnica que hoje é usada para diagnóstico da COVID-19, a Cadeia da Polimerase em Tempo Real (do inglês Polymerase Chain Reaction – Real Time, PCR-RT), é possível saber se seu paciente possui tais alterações genéticas. Mas o que de fato essa informação pode mudar na nossa conduta clínica? Os polimorfismos em diferentes genes podem agir sozinhos ou em conjunto, como fator protetor ou de risco na sensibilidade à dor10,17,18. Dessa forma, a genética influencia tanto no prognóstico quanto no tratamento dessas condições dolorosas, além de ser considerada um fator de risco em pessoas saudáveis 10,17,18. 

Por exemplo, polimorfismo no gene OPRM1 (receptor opióide) induz um fator protetor à sensibilidade dolorosa: aqueles que carregam essa alteração no DNA apresentaram maiores limiares de dor a estímulos mecânicos em comparação aos que não o possuem10,19–21. Esses achados são distintos dos observados para as variantes nos genes DRD2 (receptor de dopamina), MPDZ (proteína MUPP1), COMT (enzima metabolizadora de catecolaminas), ESR1 (receptor de estrogênio), TNF-alfa (citocina inflamatória), HTR3A (receptor de serotonina 3A) e HTR3B (receptor de serotonina 3B), que parecem diminuir os limiares de dor e, consequentemente, aumentar a sensibilidade dolorosa11,17,19,20,22–25. 

Tratando-se especificamente das DTM articulares, estudos experimentais e em humanos demonstraram a atuação de polimorfismos genéticos em genes de citocinas pró-inflamatórias e de enzimas que desorganizam a matriz extracelular na patogênese do deslocamento de disco sem redução, anquilose fibrosa, osteoartrite e artralgia. Dentre esses, destacam-se os genes ANKH, MMP1, COLIA1, MMP2, MMP9, CYP19A1, AQP3, SPP2, NOV, DKK3, EGLN3, OPG, RANK e RANK-L12,14,26–28.

Em relação à terapêutica baseada na genética, já existem estudos indicando que um conjunto de alterações no DNA do mesmo gene (COMT) pode produzir diferentes   padrões de intensidade de dor naqueles pacientes que o possuem, como sensibilidade dolorosa média, alta ou baixa. A depender de qual conjunto de alterações no DNA o paciente apresentar, esse pode  responder bem ao tratamento com bloqueadores beta-adrenérgicos em dor musculoesquelética, como a DTM, de maneira superior a outros que não possuem essa alteração29,30. 

Além das variantes descritas acima, também é importante mencionar os genes que codificam enzimas hepáticas relacionadas ao metabolismo de fármacos. Estudos em farmacogenética implicam que diferentes polimorfismos podem induzir alterações nessas enzimas e, consequentemente, alterar o funcionamento das mesmas, aumentando ou diminuindo sua velocidade de metabolização, acarretando alterações para mais ou menos na concentração plasmática do fármaco32. Clinicamente, podemos observar o impacto dessas variantes como efeitos colaterais não suportáveis pelo paciente ou, até mesmo, a ineficácia da medicação mesmo após sua titulação 32,33. 

O CYP2C19 é responsável pelo metabolismo de vários medicamentos como citalopram, barbitúricos, diazepam, dentre outros34. Foram estudados os papéis das enzimas do citocromo no metabolismo do citalopram35. O polimorfismo CYP2C19∗2 (rs4244285) foi associado a médias mais baixas de tolerância. Os ajustes de dose estimados para metabolizadores fracos desse CYP2C19 sugerem o uso de aproximadamente 60% da dose padrão de citalopram36. Além disso, a variante CYP2C19∗3 (rs4986893 ou rs57081121) influencia a concentração total do compostos ativos de venlafaxina33. Assim, as alterações no gene da enzima hepática CYP2C19 devem ser considerados para ajustes de dose de venlafaxina33. Estudos semelhantes também fizeram o mesmo tipo de avaliação com lamotrigina, gabapentina, topiramato, ácido valpróico, carbamazepina e seu cetoanálogo oxcarbazepina37–40, assim como para drogas antidepressivas, como amitriptilina, nortriptilina, desipramina, venlafaxina e duloxetina, mas ainda com resultados conflitantes 33,41–43.

Dessa forma, a genética influencia tanto no prognóstico quanto no tratamento de condições dolorosas, além de ser considerada um fator de risco em pessoas saudáveis. Diante da vasta evidência da participação de mecanismos genéticos na perpetuação, susceptibilidade e prognóstico na dor orofacial, alguns autores já questionam o atual sistema de classificação dessas condições44. Foram levantadas certas considerações para melhorar os sistemas de classificação como, por exemplo, expandir as variáveis a serem incluídas na categorização desses sistemas. Uma vez que os pacientes têm uma suscetibilidade e / ou vulnerabilidade muito individualizada ao curso clínico de determinada doença e/ou à resposta ao tratamento, seria prudente incluir fatores genéticos e epigenéticos como critérios de avaliação44,45. Dessa forma, a condição de dor resultante pode ser entendida como o traço da resposta complexa do indivíduo com queixas específicas sendo amplificadas ou atenuadas por sua composição genética única16,45. 

Sendo assim, a classificação baseada apenas em Eixos I e II (isto é, achados físicos e psicossociais, respectivamente) não são suficientes para explicar a gravidade dos sintomas e a previsibilidade de sua diminuição com o tratamento44. Deve-se considerar a possibilidade de modulação de outros sintomas com base na genética/epigenética (Eixo III) ou na neurobiologia da dor (Eixo IV). Ao longo dos anos, os avanços no conhecimento em medicina da dor mudaram progressivamente o foco do tratamento direcionado ao diagnóstico ou específico do sítio doloroso para uma abordagem mais globalmente orientada para questões psicossociais e de contexto cultural/social (meio externo). 

A literatura mostra que os achados do Eixo II são mais preditivos dos resultados do tratamento do que o diagnóstico do Eixo I44. Essas informações devem ser integradas ao progresso da ciência no que diz respeito ao conhecimento da genética e da neurobiologia da dor, para que um quadro mais abrangente seja a base de uma classificação ideal com a consequente terapêutica individualizada.
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Flávia Fonseca Carvalho Soares

  • Cirurgiã-dentista e Mestre em Patologia Bucal– Universidade Federal de Minas Gerais
  • Doutoranda em Biologia Oral – Universidade de São Paulo
  • Especialista em Disfunção Temporomandibular e Dor Orofacial – IEO Bauru, SP
  • Professora Adjunta de Odontologia da Rede UniFTC – Vitória da Conquista, BA